Миома матки (син.: лейомиома, фиброид и др.) представляет собой доброкачественную, хорошо отграниченную капсулированную опухоль, источником которой являются гладкомышечные клетки шейки или тела матки. Известно, что лейомиома наблюдается у каждой 4-5-й женщины, или примерно у 25% женщин старше 35 лет [5-7]. Существуют даные, что миому матки могут иметь до 70% женщин репродуктивного возраста [17]. Миома матки в сочетании с саркомой может встречаться в 0,7-3,1% наблюдений, а саркоматозные изменения миомы матки – в 1,6-3,1% случаев [2, 4]. Классическими проявлениями миомы являются  обильные меноррагии, боли в животе, недержание мочи, запоры, а также нарушения в репродуктивной сфере (бесплодие, спонтанные аборты, преждевременные роды).

Традиционно основное число работ и публикаций, связанных с изучением миомы матки, посвящено разработке новых консервативных и хирургических методов лечения [5, 6,  12, 17]. В то же время значительный прогресс, достигнутый в последние годы в области молекулярной генетики и молекулярной биологии, позволяет ставить вопрос об идентификации генетических факторов и первичных молекулярных дефектов, приводящих к развитию и эволюции миоматозных изменений матки. Результаты мультицентровых близнецовых исследований, а также анализ заболевания у лиц с множественными наследственными маточно-кожными лейомиомами подтверждают роль генетических факторов в патогенезе этих опухолей,  в особенности – нарушений функционирования генетического аппарата соматических клеток гладкой мускулатуры [25, 34, 41]. В отечественной литературе, за исключением единичных сообщений [1], практически отсутствуют публикации по данному фундаментальному аспекту проблемы миом матки. В настоящем обзоре предпринята попытка обобщения растущего числа работ, посвященных генетике миом и современному пониманию разнообразных цитогенетических нарушений и патологии экспрессии ряда ключевых генов в патогенезе миом матки.

Цитогенетические аномалии при миоме матки

Одним из наиболее значимых результатов внедрения молекулярного подхода в изучении миом матки явилось совершенствование классификации этого заболевания на основе цитогенетического анализа биоптатов тканей, вовлеченных в патологический процесс. Не менее чем в 40-50% случаев миом при кариотипическом анализе у пациентов обнаруживаются те или иные хромосомные аномалии, которые являются весьма специфичными для данной патологии [45, 56]. Эти данные позволили разделить миомы матки на несколько цитогенетических подгрупп – в соответствии с обнаруживаемыми хромосомными аберрациями в миоматозных узлах: транслокация t(12;14)(q15;q23-24); делеция del(7)(q22q32); хромосомные перестройки, затрагивающие локусы 6p21, 10q; трисомия по 12-й хромосоме; делеции локуса 3q [35, 36, 52].

Проведенное недавно исследование 217 образцов опухолей выявило положительную корреляцию между наличием цитогенентической аномалии и анатомической локализацией миомы [13].  Было показано, в частности, что интрамуральные или субсерозные миомы гораздо чаще имеют аномальный кариотип по сравнению с субмукозными миомами [13]. В другом обширном исследовании было продемонстрирована четкая взаимосвязь между аномальным кариотипом и размером миомы, при этом в тканях наибольших по размеру опухолей выявлялась цитогенетическая аномалия t(12;14); напротив, опухоли с делецией 7-й хромосомы имели более малый размер, а опухоли с мозаичными кариотипами характеризовались «промежуточными» размерами [57].

Полученные данные, несомненно, носят неслучайный характер. Общеизвестно, что анатомическая локализация миомы в матке (интрамуральная, субмукозная, субсерозная) является важнейшим параметром ее классификации. В недавних исследованиях Brossens с соавторами (1998) показано, что миомы субмукозной локализации нередко имеют меньшее количество цитогенетических аномалий по сравнению с интрамуральными и субсерозными опухолями (12% против 35% и 29%, соответственно). Эти данные дополняют более ранние работы, в которых была показана взаимосвязь бóльшего размера опухоли с наличием  хромосомных аномалий и/или их характером [44, 52, 57]. Таким образом, те или иные хромосомные перестройки в гладкомышечных клетках могут служить прогностическими факторами, позволяющими высказывать обоснованное предположение о характере прогрессирования патологического процесса. 

Около 20% кариотипически аномальных миом имеют характерную патологию t(12;14) – транслокацию участков 12-й и 14-й хромосом (эти участки меняются местами). Данная транслокация представляет собой наиболее частую хромосомную аберрацию и первую цитогенетическую аномалию, для которой была показана специфическая связь с миомой матки [42]. Обнаружение перестроек в той же хромосомной области 12q при других мезенхимальных солидных опухолях (ангиомиксомы, фиброаденомы молочной железы, эндометриальные полипы, гемангиоперицитомы, липомы, легочные хондроидные гаматомы и аденомы слюнных желез) подтверждает вероятную локализацию соответствующих мутантных генов, ответственных за опухолевый рост, в хромосомном локусе 12q14-15 [35].

Делеция в области 7-й хромосомы del(7)(q22q32) также является достаточно частой аномалией при миомах матки и наблюдается примерно в 17% кариотипически аномальных миом [31, 51].  Потеря генетического материала на длинном плече 7-й хромосомы и, в особенности, перестройки участка q22 в опухолевых тканях выявляются достоверно чаще по сравнению со всеми другими солидными опухолями [58]. Обнаружение этой аномалии в качестве единственного повреждения при некоторых миомах указывает на ее роль в качестве наиболее раннего генетического события в возникновении миомы. Данная делеция может наблюдаться одновременно с вышеупомянутой аномалией t(12;14), указывая на вовлечение делеции 7-й хромосомы в последовательный процесс кариотипической эволюции миом.

Интерстициальные делеции длинного плеча 7-й хромосомы (так же как транслокации, вовлекающие эту хромосомную область) были неоднократно описаны и при других доброкачественных мезенхимальных опухолях, включая липомы и эндометриальные полипы [18, 19, 64]. В некоторых случаях патология 7-й хромосомы была единственной обнаруживаемой в ткани опухоли цитогенетической аномалией. Интересно отметить, что делеции 7q также были выявлены в небольшом числе (7,6%) первичных миелоцитарных лейкемий и миелодиспластическом синдроме (19%). Еще чаще эти специфические делеции наблюдаются при вторичной миелоцитарной лейкемии (26,8%) и вторичном миелодиспластическом синдроме (41%), для которых они рассматриваются как плохой прогностический фактор [21]. Полученные данные указывают на принципиальную возможность оценки прогноза заболевания у носителей указанной делеции при различных типах мезенхимальных опухолей (в том числе при миомах матки), что свидетельствует об универсальном значения выявления данной кариотипической аномалии.

Еще одной универсальной хромосомной патологией при мезенхимальных опухолях (липомы, легочные хондроидные гамартомы, эндометриальные полипы, миомы матки) являются перестройки в хромосомной области 6p21 [20, 63].  При миомах матки эти перестройки наблюдаются с частотой до 5% и включают транслокации t(1;6)(q32;p21), t(6;14)(p21;q24) и t(6;10)(p21;q22), а также инверсии и транслокации других хромосомных участков [48, 63].

При миомах описано большое число других цитогенетических аномалий, которые встречаются с меньшей частотой. Среди них, в частности, описаны случаи с разнообразными аберрациями Х-хромосомы, в особенности вовлекающие  область Хр11-р22 [24, 50]. До сегодняшнего времени в этой области не идентифицировано очевидных генов-кандидатов, непосредственно ответственных за развитие миом матки.

При миомах матки описаны также структурные перестройки хромосомы 1, особенно в форме кольцевых хромосом – r(1)(p34q32). Кольцевые хромосомы обнаружены в небольшом числе миом матки и часто наблюдаются в сочетании с другими хромосомными аномалиями, поэтому они, по-видимому, могут представлять собой вторичную патологию [47]. Другие структурные аберрации 1-й хромосомы, выявленные при миомах матки, включают t(1;6)(q23;p21) и t(1;2)(p36;p24) [38]. На сегодняшний день, однако, на 1-й хромосоме не идентифицировано ни одного гена-кандидата, который мог бы играть роль в формировании миом. В единичных случаях миом матки описаны также другие патологии кариотипа опухолевой ткани – моносомия по 10-й хромосоме, делеции участков 10q, перестройки хромосомы 3 и др. [36, 45].

Отдельной важнейшей проблемой является оценка характера и последовательности молекулярных событий, приводящих к развитию множественных миом матки, представляющих собой самостоятельную и весьма сложную проблему гинекологии. Цитогенетические исследования множественных миом, развивающихся в одной матке, показали наличие различных хромосомных изменений в разных узлах (т.е. самостоятельный молекулярный «портрет» каждого узла), что дает основание предполагать самостоятельное развитие отдельных опухолей [37, 69]. Отсюда следует важнейшее заключение о независимом клональном характере множественных миом матки, что подтверждается результатами ряда экспериментальных исследований, выполненных с использованием различных методически подходов [27, 39, 46]. Открытие гетерогенности хромосомных аберрраций при множественных миомах вполне соответствует общепринятой «многоэтапной» гипотезе развития опухолей, согласно которой функция (или дисфункция) ряда генов в множественных локусах приводит к опухолевому росту [3]. Генетическая (хромосомная) гетерогенность опухолей удовлетворительно объясняет наблюдаемые при миомах клинико-патологические различия, включая вариации размеров миом и различия реакции на гормональную терапию. Таким образом можно заключить, что для роста и малигнизации миом имеет значение не столько определенная последовательность мутаций в критическом гене (генах), сколько совместное действие ряда самостоятельных генов и аккумуляция мутированных локусов – как это описано для большого числа злокачественных опухолей [14, 26].

Молекулярно-генетический анализ миом матки

Исследование критической хромосомной области 12q15, вовлеченной, как указывалось выше, в перестройки при ряде солидных опухолей (этот хромосомный локус получил название локуса аберрантного мультивидового опухолевого роста), позволило идентифицировать первый «каузативный» ген – HMGIC, который имеет прямое отношение к генезу опухолей [10, 22, 59-61]. Ген HMGIC является эволюционно консервативным и кодирует полипептид, относящийся к семейству ДНК-связывающих гистонных белков [9]. Посредством комбинации белок-белковых и белок-ДНК взаимодействий данные протеины регулируют конформацию ДНК и доступность транскрипционных факторов по отношению к генам-мишеням, тем самым влияя на активность генов. Ген HMGIC особенно широко экспрессируется в фетальных и интенсивно делящихся тканях [28, 36]; показано также ингибирование клеточной трансформации и обратимость опухолевого фенотипа клеток после подавления экспрессии HMGIC [11]. Все эти данные свидетельствуют о ключевой роли гена HMGIC в регуляции клеточной пролиферации.

 При молекулярном анализе миом матки было установлено, что цитогенетические аномалии в области 12q15 сопровождаются обычно разрывами ДНК вне кодирующей области гена HMGIC; это предполагает вовлечение дистантных по отношению к гену регуляторных последовательностей, что ведет к аномальной экспрессии HMGIC [60]. Сходный механизм нарушения функции «опухолевых» генов (изменение уровня их экспрессии при разрывах ДНК на удалении от собственно кодирующей области) характерен также для лимфомы Беркитта и некоторых других лимфом [29], что указывает на универсальность такого «дизрегуляторного» типа молекулярно-генетической патологии в генезе опухолевой трансформации. Не исключается также и нарушение экспрессии гена HMGIC на уровне мРНК [36], однако подтверждение этого требует дальнейших исследований. 

После недавнего картирования гена эстрогенного рецептора-бета (ESR2) на хромосоме 14q23-24 этот ген стал интересным потенциальным партнером HMGIC в типичной для миом матки цитогенетической транслокации t(12;14) [23, 43]. Действительно, важное значение эстрогенов для биологии маточных лейомиом подтверждается рядом хорошо известных фактов: а) миома матки редко наблюдается в допубертатном возрасте; б) размер миомы матки может драматически может увеличиться во время беременности; в) во время менопаузы миома матки нередко регрессирует в своем развитии. Проведенный анализ различий в структуре и экспрессии гена ESR2 между опухолями с транслокацией t(12;14) и без таковой показал отсутствие значимых отклонений уровня ESR2-мРНК у носителей транслокации t(12;14), а также отсутствие разрывов гена ESR2 в процессе перестройки t(12;14) [53]. Можно заключить, что ген ESR2, по-видимому, не вовлечен напрямую в патогенез данного цитогенетического подтипа мимы матки.

В хромосомной области 14q23-24 картирован и другой интересный ген – RAD51B, функции которого заключаются в восстановлении ДНК после рекомбинации и, следовательно, могут иметь существенное значение в туморогенезе [62]. Эксперименты с использованием методов FISH и RT-PCR показали, что в клеточных линиях миомы матки экспрессируются комбинированные «сшитые» транскрипты HMGIC–RAD51B и RAD51B–HMGIC [36]. Поскольку большинство хромосомных разрывов, вовлекающих HMGIC, локализуются вне данного гена, вышеуказанные выявленные «сшитые» транскрипты является беспрецедентным феноменом, биологическая значимость которого требует подтверждения на некультуральной (нативной) опухолевой РНК.

При исследовании «цитогенетически горячей» хромосомной области 6р21 был идентифицирован ген HMGIY, имеющий отношение к тканевой архитектонике и являющийся в связи с этим геном-кандидатом для миомы матки [32]. В ряде работ была продемонстрирована перестройка локуса HMGIY в гамартомах различных тканей, а также перицентрическая инверсия участка критического HMGIY-содержащего сегмента хромосомы 6р21 в тканях миомы матки [20]. Несмотря на значительный уровень структурного сходства между HMGIC и HMGIY, паттерны экспрессии этих двух белков существенно различаются, что позволяет предположить существование различий в регуляторных элементах и функциональной роли данных белков. В частности, было отмечено, что повышение экспрессии HMGIY (в отличие от HMGIC) коррелирует со злокачественным фенотипом ряда опухолей (легких, тимуса, эпителия молочных желез, простаты) у крыс и человека [8, 15, 16, 33, 54, 67]. Однако, достаточная экспрессия гена HMGIW может наблюдаться также и в неопухолевых клетках, включая фибробласты, клетки интестинального тракта, поджелудочной железы, легких, почек и слюнных желез [16, 66].

Анализ хромосомной области 7q22, относительно нередко вовлекаемой в перестройки при миомах матки, выявил ген-супрессор опухолевого роста CUTL1: для данного гена в 15% образцов тканей миом матки была выявлена потеря гетерозиготности и более чем в половине образцов – снижение его экспрессии [73]. Ген фактора инициации репликации ДНК (ORC5L) также картирован в области 7q22 и делетирован в части случаев миом матки [30]. Поскольку белок ORC5 является субединицей коплекса репликации ДНК, весьма интимно связанного с клеточным ростом, логично высказать предположение, что нарушение функции данного белка может каким-то образом вносить вклад в нестабильность миом с делециями 7q22. Несмотря на идентификацию этих и еще нескольких привлекательных по своей локализации генов-кандидатов на хромосоме 7q22, до сих пор ни для одного из них строго не доказана этиологическая роль в генезе миомы матки. Ясно лишь, что вследствие значительной протяженности данной области и насыщенности ее различными генами задача обнаружения патогенетических последовательностей ДНК в этом локусе является чрезвычайно сложной. Недавно молекулярный анализ участка 7q22 в образцах миоматозных тканей определил критический участок размером 4 сантиморганиды, общий для опухолей с цитогенетически выявляемыми делециями, что еще раз указывает на важную роль генетичесого локуса 7q22 в развитии миом матки [71]. Выявление опухолей, в которых единственной обнаруженной аномалией является del(7)(q22q32), может служить подтверждением ранней этиологической роли данной мутации, однако в этих случаях нельзя исключить также наличие дополнительных субмикроскопичксих мутаций в других локусах.

Известны несколько заболеваний, проявляющихся гамартомами и липомами, т.е. теми видами опухолей, которые генетически связаны с миомами матки: а) болезнь Ковдена – аутосомно-доминантное заболевание с множественными гамартомами и высоким риском возникновения рака щитовидной и молочной желез; б) аллельный синдром Баннаяна-Зонана – аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся гамартоматозным полипозом; в) множественный липоматоз – развитие множественных (преимущественно кожных) липом. Синдромы  Ковдена и Баннаяна-Зонана обусловлены мутациями в гене PTEN (хромосома 10q23.3), кодирующем белковую фосфатазу, нарушение функции которой делает клетки менее чувствительными к апоптозным стимулам [65]. Учитывая генетическую взаимосвязь гамартом, липом и миом матки, обследование лиц с любыми из этих опухолей может пролить свет на молекулярные основы миомы матки.

Генетическая предрасположенность к миоме матки

Наличие генетической предрасположенности к развитию миомы матки подтверждено большим числом цитогенетических и эпидемиологических данных.

Во-первых, ряд исследований показали, что миомы встречаются с существенно большей частотой у афроамериканских женщин, чем у белых американок, и это различие не может быть полностью объяснимо различиями в комплекции, социально-экономическом статусе, доступности медицинской помощи и т.д. [40]. Указанное различие является особенно значимым в свете анализа межрасовых различий по другим гинекологическим проблемам. Например, изучение расовых принадлежностей у женщин с нарушениями менструального цикла и патологией яичников не показало существенной разницы в распределении данных заболеваний между расами; это ярко контрастирует со стабильно увеличенной (в 2-3 раза!) частотой миом матки у негритянок по сравнению с белыми женщинами в американской популяции [34, 40].

Во-вторых, проведенное исследование 97 семей (215 больных женщин и их родственников первой степени родства) показало, что миома матки вдвое чаще встречается у женщин, имевших в семейном анамнезе 2 и более повторных случаев данного заболевания среди родственниц [72].

В третьих, существование наследственного фактора в этиологии миомы матки подтверждается семейными исследованиями синдрома Рида. Это наследственная болезнь характеризуется появлением у женщин множественных кожных лейомиом (с поражением m. erector pili) либо миом матки, а нередко и сочетанием обоих указанных типов опухолей [55, 68]. Потенциальный локус для множественных миом кожи картирован на хромосоме 18р11.32, однако пока никаких генов-кандидатов в данной области не идентифицировано [36]. После изучения большого числа обширных семей с синдромом Рида (включавших множество родственников с лейомиомами) обсуждались различные возможные типы наследования предрасположенности к лейомиом – аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный доминантный, однако достоверные доказательства какого-либо из этих типов наследования до настоящего времени отсутствуют [25].

В-четвертых, близнецовые исследования (анализ 1232 монозиготных и 751 дизиготных близнецовых пар женщин), в которых сравнивалась частота гистерэктомии у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, выявили в два раза более высокую конкордантность по гистерэктомии у монозиготных близнецов,  дав серьезное основание в пользу генетической предрасположенности к заболеваниям, лечение которых предполагает гистерэктомию [70]. Поскольку миома матки обусловливают примерно 30% всех гистерэктомий, резонно предположить, что наследственная предрасположенность, по-видимому, вносит существенный вклад в развитие миомы матки.

Таким образом, все вышеизложенные данные убедительно свидетельствуют о роли генетического компонента в этиологии миомы матки. Очевидно, что важнейшей областью дальнейшего исследования является изучение больных женщин и их родственников первой степени родства, также имеющих миомы матки. Доступность для исследования таких лиц не только будет способствовать быстрому прогрессу цитогенетических и молекулярно-генетических исследований, но также будет являться ключевым условием для определения генетических локусов и соответствующих молекулярных продуктов мутантных генов, которые вносят вклад в развитие миомы матки.

Литература

Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева Е.Н. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. – М., 1999.

Бакшеев Н.С. Злокачественные новообразования женских половых органов. – М., 1977.

Гарькавцева Р.Ф., Гарькавцев И.В. // Вестник РАМН. - 1999. - №2. - С.38-44.

Гилязутдинова З.Ш. Миома матки. // Онкогинекология (под. ред. Гилязутдиновой З.Ш., Михайловой М.К.). – М., 2000. – С.89–112.

Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев О.А. Оперативная гинекология – хирургические энергии. – М., 2000.

Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки: проблемы патогенеза и патогенетической терапии. – С.-Пб., 2000.

Сидорова И.С. Миома матки и беременность. – М., 1985.

Abe N., Watanabe T., Sugiyama M., Uchimura H. et al. // Cancer Res. – 1999. – Vol. 59. – P. 1169–1174.

Ashar H.R., Cherath L., Przybysz K.M., Chada K. et al. // Genomics – 1996. – Vol. 31. – P.207–214.

Ashar H.R., Schoenberg Fejzo M., Tkachenko A. et al. // Cell – 1995. – Vol.  82. – P. 57–65.

Berlingieri M.T., Manfioletti G., Santoro M. et al. // Mol. Cell. Biol. – 1995. – Vol. 15. – P. 1545–1553.

Baulieu E.-E. // Pathogenesis and medical management of uterine fibroids. - New York, 1999. - P.145-150.

Brosens I., Deprest J., Dal Cin P. et al. // Fertil. Steril. – 1998. – Vol.69. – P. 232 – 235.

Cavenee W.K., Scrable H.J., James C.D. // Mat. Res. – 1991. – Vol. 247. – P. 199 – 202.

Chiapetta G., Avantagiatto V., Visconti R. et al. // Oncogene. – 1995. – Vol.10. – P. 1307–1314.

Chiapetta G., Bandiera A., Berlingieri M.T. et al. // Oncogene. – 1996. – Vol.13. – P. 2439–2446.

Cramer S.F., Patel A. // Am. J. Clin. Pathol. – 1990. – Vol. 94. – P.  435 – 438.

Dal Cin P., Van den BergheH., Sciot R. et al. // Cancer. Genet. Cytogenet. – 1997. – Vol. 96. – P. 85 – 86.

Dal Cin P., Vanni R., Marras S. et al. // Cancer. Res. – 1995. - Vol. 55. – P. 1565 – 1568.

Dal Cin P., Wanschura S., Christiaens M. R. et al. // Cancer. – 1997. – Vol. 20. – P. 90 – 92.

Davidovitz Y., Zimlichman R., Rosner E. et al. // Cancer. Genet. Cytogenet. – 1997. – Vol. 97. – P. 122 – 124.

Dong S-Y., Morgan R., Stone J. et al. // Cancer. Genet. Cytogenet. – 1998. – Vol. 103. – P. 59 – 61.

Enmark E., Pelto-Huikko M., Grandien K. et al. // Clin. Endocr. Metab. – 1997. – Vol. 82. – P. 4258 – 4265.

Fan S.X., Sreekantaiah C., Berger C.S. et al. //  Cancer. Genet. Cytogenet. – 1990. – Vol. 47. – P. 179 –189.

Garcia Muret M.P., Pujol R.M., Alomar A. et al. // Arch. Dermat. Res. – 1998. – Vol. 280. – S29 – S32.

Goyette M.C., Cho K., Fasching C.L. et al. // Mol. Cell. Biol. – 1992. – Vol. 12. – P. 1387 – 1395.        

Hashimoto K., Kamiura S., Kamiura T. et al. // Ginecol. Obstet. Invest. – 1995. – Vol. 40. – P.204 –208.

Hirning-Folz U., Wilda M., Rippe V. // Genes, Chromosomes & Cancer. – 1998. – Vol. 23. – P. 350 – 357.

Holt J.T., Morton C.C., Nienhuis A.W. et al. // The molecular basis of blood diseases (eds. Stamatoyannopoulos G., Niehuis A.W., Leder P., Majerus P.W.). – Philadelphia, 1987. – P. 360–362.

Ishiai M., Dean F.B., Okumura K., Abe M. et al. // Genomics. – 1997. – Vol. 46. – P. 294–298.

Ishwad C.S., Ferrell R.E., Davare J. et al. // Genes, Chromosomes & Cancer. – 1995. – Vol. 14. – P. 51 – 55.

Kazmierczak B., Bol S., Wanschura S. et al. //   Genes, Chromosomes & Cancer. – 1996. - Vol. 17. – P. 191 – 193.

Kim D.H., Park Y.S., Park C.J. et al. // Int. J. Cancer. – 1999. – Vol. 84. – P. 376 – 380.

Kjerulff K.H., Guzinski G.M., Langenberg P.W. et al. // Obstet. Gynecol. – 1993. – Vol. 82. – P. 757 – 764.

Layman L.C. Molecular biology of leiomyomas and leiomyosarcomas. // Myomectomy (eds. Bieber E.J., Maclin V.M.). – Omaha, 1998. – P.42–56.

Ligon A.H., Morton C.C. // Genes, Chromosomes & Cancer. – 2000. – Vol.28. – P. 235–245.

Linder D., Gartler  S.M. // Science. – 1965. – Vol. 150. – P. 67 – 69.

Mark J., Havel G., Grepp C. et al. // Anticancer Res. – 1998. – Vol. 8. – P. 621 – 626.

Mashal R.D., Schoenberg Fejzo M.L., Friedman A.J. et al. // Genes, Chromosomes & Cancer. – 1994. – Vol.11. – P.1–6.

Marshall L.M., Spiegelman D., Darbieri R.L. et al. // Obstet. Gynecol. – 1998. – Vol. 90. – P. 967 – 973.

Mejlahn E.N., Matthews K., Aegeland G. et al. // Maturitas. – 1989. – Vol. 11. – P. 319 – 329.

Meloni A.N., Surti U., Contento A.M. // Obstet. Gynecol. – 1992. – Vol. 80. – P. 209 –217.

Mosselman S., Polman J., Dijkema R. // FEBS Lett. – 1996. – Vol. 392. – P.49–53.

Nilbert M. // Uterine Leiomyoma Cytogenetics (PhD thesis). University of Lound, Sweeden. – 1991.

Nilbert M., Heim S. // Genes, Chromosomes & Cancer. – 1990. – Vol. 2. – P.3 – 13.

Nilbert M., Strombeck B. // Gynecol. Obstet. Invest. –1992. – Vol. 33. – P. 246 – 248.

Nilbert M., Heim S., Mandahl N. et al. // Cancer. Genet. Cytogenet. – 1988. – Vol. 36. – 183 – 190.

Nilbert M., Heim S., Mandahl N. et al // Cancer. Genet. Cytogenet. – 1989. – Vol. 42. – P. 51 – 53.

Nilbert M., Heim S., Mandahl N. et al // Hum. Genet. – 1990. – Vol. 85. – P. 605 – 611.

Ozisik Y.Y., Meloni A.M., Surti U. et all. //  Cancer. Genet. Cytogenet. – 1992. – Vol. 61. – P. 131 – 133.

Ozisik Y.Y., Meloni A.M., Surti U. et all. //  Cancer. Genet. Cytogenet. – 1993.– Vol. 23. – P. 305 – 313.

Pandis N., Heim S., Willen H. et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. – 1991. – Vol.1. – P. 163 – 168.

Pedeutor F., Quade B., Weremovicz S. et al. // Genes, Chromosomes & Cancer. – 1998. –Vol. 23. – P. 361 – 366.

Ram T.G., Reeves R., Hosick H.L. // Cancer Res. – 1993. – Vol. 53. – P. 2655 – 2660.

Reed W.B., Walker R., Horowitz R. // Acta  Derm. Venereol. – 1973. – Vol. 53. – P. 409– 416.

Rein M.S., Friedman A.J., Barbieri R.L. et al. // Obstet. Gynecol. – 1991. – Vol. 77. – P. 923 – 926.

Rein M.S., Powell W.L., Walters F.S. et al. // Mol. Hum. Reprod. – 1998. – Vol. 4. – P.83 – 84.

Sargent M.S., Weremowicz S., Rein M.S. et al. // Cancer Genet. Cytogenet. –1994. – Vol. 77. – P.65–68.

Schoenberg F.M., Yoon S.-J., Montgomery K.T. et al. // Genomics. – 1995. – Vol. 26. – P.265–271.

Schoenberg F.M., Ashar H.R., Krauter K.S. et al. // Cancer. – 1996. – Vol. 17. – P.1–6.

Schoenmakers E.F., Wanshura S., Mols R. et al. // Nat. Genet. – 1995. – Vol. 10. – P.436–444.

Schoenmakers E.F., Huysmans C., Van de Ven W.J. // Cancer Res. – 1999. – Vol. 59. – P.19–23.

Sornberger K., Weremowicz S., Pedeutour F.B. et al. // Cancer Genet. Cytogenet. –1999. – Vol.114. – P.9–16.

Sreekantaiah C., Sandberg A.A. // Int. J. Cancer. – 1991. – Vol. 48. – P. 194–198.

Stambolic V., Suzuki A., de la Pompa L. et al. // Cell. – 1998. – Vol.95. – P.29–39.

Tallini G., Dal Cin P. // Adv. Anat. Pathol. – 1999. –Vol.6. – P.237–246.

Tamimi Y., van der Poel H.G., Denyn M.M. et al. // Cancer Res. – 1993. – Vol.53. – P.5512–5516.

Thyresson H.N., Su W.P.D. // Am. Acad. Dermatol. – 1981. – Vol.4. – P.430–434.

Townsend D.E., Sparkes R.S., Baluda M.C., McClelland G. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1970. – Vol.107. – P. 1168–1174.

Treloar S.A., Martin N.G., Dennerstein L. et al. //  Am. J. Obstet. Gynecol. – 1992. – Vol. 167. – P.82–88.

Vanni R., Marras S., Schoenmakers E.F. et al. // Genes, Chromosomes & Cancer. - 1997. - Vol. 18. - P. 155-161.

Vikhlyaeva E.M., Khodzhaeva Z.S., Fantschenko N.D. // Int. J. Gyn. Obstet. - 1995. - Vol. 51. - P. 127-131.

Zeng W.R., Scherer S.W., Koutsilieris M. et al. // Oncogene. - 1997. - Vol. 14. - P. 2355-2365.

______________________________________________________________________